编者按：2型糖尿病（T2DM）是一种进展性疾病，随时间推移，β细胞功能进行性减退，常规药物治疗难以长期良好控制血糖。为了更好地控制血糖，各种降糖药物处于不断研发中。胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是近年来降糖药物的一个热点研发方向。在降糖策略从以“控制血糖”为中心转向以“改善心血管和死亡结局”为中心兼顾控制血糖的需求下，GLP-1RA的应用具有哪些优势？本文特对此进行概述。
T2DM领域未被满足的临床需求
流行病学调查显示，中国T2DM患病率逐年攀升，已从1980年的0.67%增至2013年的11.6%。3B研究显示，中国T2DM患者血糖达标率不容乐观，HbA1c<7%的达标率为47.7%，而HbA1c<6.5%的达标率仅为30.7%；而且，血压、血脂达标率均低，三项均达标者仅5.6%，提示我国T2DM患者的心血管风险因素增加。
糖尿病与心血管疾病关系密切。VADT研究表明，心血管事件发生风险比随病程延长而显著提高；Steno-2研究发现，包括降糖、降脂、降压等在内的强化治疗策略可使全因死亡率下降46%，心血管死亡率下降57%，心血管事件发生风险下降59%。
为应对这一现状，T2DM治疗策略需发生转变，未来糖尿病的治疗策略将从以“控制血糖”为中心转向以“改善心血管和死亡结局”为中心兼顾控制血糖。血糖综合管理策略的目标是纠正脂代谢紊乱、满意控制血糖、减少和延缓并发症的发生、控制体重、同时注重心血管安全。
GLP-1 RA的治疗地位逐步提升
迄今全球12大类降糖药物中有8类已在中国上市，包括GLP-1RA。GLP-1RA为21世纪新一代的降糖药物，不同降糖药物有不同的作用靶点，而GLP-1RA具有多作用靶点，可抑制胰高糖素分泌、增加肌肉葡萄糖摄取、促进胰岛素分泌、改善神经递质功能障碍、抑制肝脏葡萄糖生成、增强肠促胰素效应、抑制脂肪细胞脂解作用。T2DM时，人体α细胞产生不恰当的高胰高糖素水平，β细胞在高血糖刺激下的胰岛素分泌不足，并出现食欲增加，胃排空加快。GLP-1RA可直达T2DM患者的某些核心缺陷，能够减少肝糖输出，增加血糖依赖性的胰岛素分泌，降低食欲，减慢胃排空，进而降低血糖水平。
回首权威指南演变，GLP-1RA的地位逐步提升。与2016年版相比，2017年ADA糖尿病医学诊疗标准在起始基础胰岛素治疗若HbA1c仍控制不佳时考虑的联合注射治疗方案中，推荐增加GLP-1RA。从2018 AACE/ACE指南中可以看出，随着疾病进展，无论单药、双药还是三药治疗，均推荐GLP-1RA，提示T2DM全程都能从GLP-1RA中获益。2017版《中国2型糖尿病防治指南》也推荐二甲双胍联合GLP-1RA治疗。2016年发表的《基于肠促胰素治疗药物临床应用的快速建议指南》指出，由于GLP-1RA具有较好控制血糖和降低体重的作用，在单药治疗血糖控制不佳的情况下，推荐其作为T2DM患者的二线治疗选择；由于GLP-1RA具有较好的血糖控制效果，在二线治疗时血糖仍控制不佳的患者，推荐其作为T2DM患者的三线治疗选择之一；T2DM患者使用基础胰岛素治疗，HbA1c仍控制不佳时，可添加GLP-1RA进行联合治疗，并根据HbA1c水平调整胰岛素剂量。
GLP-1 RA的疗效与安全性评价
目前，我国已上市的GLP-1RA以日制剂为主，分别是艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和贝那鲁肽。其中，贝那鲁肽为短效制剂，虽然餐时注射，但其具有其他GLP-1RA所不能比拟的最大优点即降体重效果非常明显，大约能降低10 kg左右。我国即将上市的GLP-1RA以周制剂为主，如艾塞那肽微球、度拉糖肽、索马鲁肽、洛塞那肽。与胰岛素相比，除了胃肠道反应较大以外，GLP-1RA日制剂和周制剂的降糖减重作用均更好，且低血糖风险更小；与基础胰岛素联用之后，胃肠道反应显著下降。一项荟萃分析显示，与安慰剂相比，GLP-1RA治疗后收缩压和舒张压均下降。Bethel MA等的荟萃分析显示，GLP-1RA可降低糖尿病患者主要心血管事件和死亡风险，且不增加严重低血糖和胰腺炎或胰腺癌风险。
贝那鲁肽注射液是我国第一个原研具有完全自主知识产权的GLP-1RA，其氨基酸序列与人体天然GLP-1一致，具有良好的控制餐后血糖和减重的特点，并且临床使用更灵活，可有多种联合治疗方案（联合二甲双胍、基础胰岛素、长效磺脲类或DPP-4抑制剂）以及给药方式（餐前皮下、泵）选择。其独特的设计和临床优势，获得了国际GLP-1科研领域权威专家的高度认可。
小结：GLP-1 RA在T2DM中扮演重要的治疗地位。多项研究显示，GLP-1 RA治疗T2DM可多重获益，包括降糖达标、心血管安全、减轻体重、低血糖及胰腺炎/癌风险低。GLP-1 RA可能会成为针剂的第一选择，未来新剂型的发展会推动其临床应用，彻底改变糖尿病治疗格局。
