编者按：糖尿病和肥胖已成为全球性的严重公共卫生问题，给国家和个人带来了巨大的经济负担。而基于肠促胰素的治疗是近年来2型糖尿病（T2DM）治疗领域的热点，尤其是GLP-1受体激动剂的应用。这类药物在T2DM治疗中具有怎样的地位和前景？如何看待其心血管保护作用？其中，我国第一个原研具有完全自主知识产权的GLP-1受体激动剂贝那鲁肽的应用优势体现在哪些方面？围绕这些问题，《国际糖尿病》邀请中南大学湘雅二医院周智广教授、山东大学齐鲁医院陈丽教授、郑州大学第一附属医院秦贵军教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院余学锋教授和上海市第十人民医院曲伸教授进行了专业解析。
GLP-1受体激动剂在T2DM治疗中的地位和前景
周智广教授：GLP-1受体激动剂能够很好地控制血糖，也可控制体重，且有证据显示其能降低心血管事件风险，是一类非常有应用前景的糖尿病治疗药物。GLP-1受体激动剂在中国已经使用了很长时间，大家非常看好其在糖尿病控制及未来减重中的作用，也在积极开展中国研究。实际上，GLP-1受体激动剂的治疗地位在不断提升，在中国T2DM防治指南中的地位也有所提升。
陈丽教授：GLP-1受体激动剂是新纪元出现的新药物，其对α细胞和β细胞具有双效作用，既能促进β细胞增殖，又能抑制胰高血糖素，从而使糖尿病得到很好的控制。同时，这类药物对代谢综合征的组分有很好的作用，还可减重，能够抑制胃排空、抑制摄食中枢，最终使心血管获益。因此，这类药物的应用前景非常广阔，尤其对于有代谢综合征的糖尿病患者是非常好的治疗药物。
秦贵军教授：GLP-1受体激动剂用于临床治疗已有很长一段时间，我们对其认识越来越深入，其不仅可良好控制血糖，还能减轻患者体重，且具有心血管获益。这类药物将来的使用范围可能会越来越广，应用人群也越来越多。这类药物不会导致过多低血糖发生，不但不增加体重，反而有些药物还能非常好地减重，这些都使其治疗糖尿病的前景更加可观。
余学锋教授：GLP-1受体激动剂是一类全新的糖尿病治疗药物，通过促进胰岛β细胞释放胰岛素，影响胰高血糖素释放等机制发挥降糖作用。此外，这类药物还可抑制大脑摄食中枢以抑制食欲，并抑制胃排空，从而发挥减重作用。因此，GLP-1受体激动剂在降糖的同时具有多重获益。实际上，糖尿病特别是T2DM的治疗，最关键的是限制热量摄入。这类药物除了能够促进胰岛素分泌以外，对于减少摄食和热量摄入很有帮助，是临床应用前景很好的一类药物。
曲伸教授：GLP-1受体激动剂是近几年发展起来的比较符合糖尿病治疗理念的新型药物。对于糖尿病患者来说，既要控制血糖，还要控制引起血糖增高的其他代谢紊乱因素，其中肥胖是最重要因素之一。既往很多降糖药物可有效控糖，但在减重方面达不到预期临床效果，GLP-1受体激动剂的问世解决了这一短板。近年来，糖尿病发病率急速增长与人们生活方式改变、体重增加明显相关。T2DM治疗理念以控制体重为主可能比单纯降糖更先进。GLP-1受体激动剂的问世为临床医生提供了非常好的武器。
解析GLP-1受体激动剂的心血管保护作用
陈丽教授：有很多证据已证实GLP-1受体激动剂的心血管保护作用。除了减重以外，基础研究证实其对改善血管内皮及动脉粥样硬化有益，并得到了心血管专家的认可。如果一种药物在减重、改善脂代谢、改善胰岛功能的同时能够带来心血管获益，将是非常好的一种药物。
秦贵军教授：国内外研究已证实，糖尿病患者最重要的死因是心血管疾病。已有循证医学证据证实某些GLP-1受体激动剂可减少心血管事件发生率，提高患者生活质量，延长寿命。我们期待有更多GLP-1受体激动剂能被证实对心血管事件预防和治疗有益，进而改善糖尿病患者结局。
余学锋教授：GLP-1受体激动剂主要通过抗动脉粥样硬化来发挥心血管保护作用。目前，GLP-1受体激动剂已完成了4项心血管结局试验，总体来看具有明显的心血管保护作用，但并非每种药物都有这种作用，还需看具体的药物种类。具有心血管保护作用的GLP-1受体激动剂具备以下特点：第一，减轻体重，这是共同特征；第二，降低血压；第三，改善血脂代谢。这三方面共同起效可能是其发挥心血管保护作用的主要机制。
曲伸教授：除了降糖和减重以外，大型临床研究已证实GLP-1受体激动剂对糖尿病及其并发症均有很好的改善作用，尤其可改善心血管结局这一糖尿病管理困境。现在发现，这类药物不但能控制血糖，还能明显减少糖尿病患者的心血管事件，包括心衰。这些是糖尿病控糖的目的所在。
贝那鲁肽用于T2DM治疗的作用优势和展望
周智广教授：贝那鲁肽是我国第一个具有完全自主知识产权的GLP-1受体激动剂，餐时使用可完全模拟人体生理状况。它的优势在于：第一，能够良好控制血糖，特别是餐后血糖，使用比较灵活；第二，减重效果明显，未来有望用于肥胖治疗；第三，该药完全人源化，免疫源性降低，更有利于其应用。
陈丽教授：我们开展过贝那鲁肽相关临床试验，发现其具有很大潜力。虽然该药使用时需注射3次来维持体内有效浓度，但在减重方面有优势，且副作用少。贝那鲁肽为中国原研药，我们从心里非常喜欢它。在使用过程中，我们还改良了应用方法。例如，每天注射2次也达到了良好的治疗作用，尤其在减重和降糖方面都有优势。换句话说，贝那鲁肽的临床疗效不劣于其他药物，同时在减重方面优于其他药物，我还是非常认可的。
秦贵军教授：第一，贝那鲁肽是国产原研药，从支持国内创新来说，我国内分泌或糖尿病专科医生应该支持其使用；另外，鉴于体重过大可引起骨骼疾病，骨科医生也应支持该药的使用。第二，我们在使用过程中观察到贝那鲁肽的减重作用尤其明显，注射后体重可在短期内明显减轻。第三，它可有效控制高血糖，并减少低血糖发生。因此，该药具有很好的应用前景。贝那鲁肽完全模拟生理性的GLP-1蛋白质结构，其在体内的代谢及代谢产物的作用尚未完全阐明，有待未来开展更多基础或临床研究来证实。
余学锋教授：贝那鲁肽与人GLP-1完全同源，其代谢产物有活性，故虽作用时间短，但能持续发挥作用。从相关文献报道来看，短效GLP-1受体激动剂可能更突出的作用表现在抑制食欲和抑制胃排空方面，在减重方面更具优势。在实际应用中，需考虑用于何种人群作用显著。例如，针对食欲旺盛、比较肥胖的患者，可能联用降低空腹血糖的药物如二甲双胍、吡格列酮或长效胰岛素等有助于全面降糖。
曲伸教授：现在临床上有几种GLP-1受体激动剂，结构略有不同，作用时间长短不一，效果相差无几。新型餐时GLP-1受体激动剂贝那鲁肽的问世，弥补了GLP-1治疗中的缺陷，可以更加符合生理GLP-1分泌要求，随餐注射后使餐后血糖显著降低，血糖平稳，减重效果更明显。作为GLP-1受体激动剂中唯一国产化的创新药物，贝那鲁肽的GLP-1片段是真正的人源性GLP-1，更加符合降糖、减重要求，且可避免很多外源性GLP-1对人体造成的不适，这是贝那鲁肽的优势所在。
